第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳男，第三军医大学的缪洪明，以及纽约大学的刘传聚共同通讯，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：408）上发表了研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。该研究揭示了TCA循环中间体L-苹果酸如何直接结合免疫球蛋白（BiP），从而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，在体内外均展现出抑制炎症反应的效果。

研究表明，pH降低可以促进L-苹果酸羧基质子化，进一步促进L-苹果酸与BiP的结合，进而以依赖羧基的方式抑制BiP-IRF2BP2的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化敏感，能够调节抗酸化炎症及细胞内pH碱化剂引发的促炎反应。此外，通过对小鼠结肠的局部碱化，成功诱导了以骨髓BiP为依赖的结肠炎，并降低了IRF2BP2的蛋白质水平。

在该项研究中，作者通过汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，敲除Raw2647细胞中的Hspa5和Mdh2基因，从而构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。研究发现，L-苹果酸能够有效地在体内和体外缓解炎症反应，尤其是在脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型中，通过qPCR检测了38种可溶性代谢中间体，L-苹果酸展现出显著的抗炎作用。ELISA验证了L-苹果酸对IL-6和TNF-α的抑制效果，而WB进一步证实了其可以抑制IL-1β前体的表达。

接下来，作者探讨了L-苹果酸是否通过与BiP直接结合发挥其抗炎作用。研究证实了虽然糖酵解是LPS诱导Il1b表达所必需的，L-苹果酸对糖酵解并无显著影响，这说明L-苹果酸的抗炎机制与代谢无关。DARTS实验分析表明，L-苹果酸诱导的抗炎作用可能通过保护BiP与IRF2BP2的结合而实现。

此外，L-苹果酸的处理有效抑制了LPS诱导的BiP-IRF2BP2相互作用，并且IRF2BP2的稳定性在BiP依赖的情况下被L-苹果酸保护。通过多项实验，研究者们发现L-苹果酸的结合增强了IRF2BP2在细胞中的表达，而BiP的缺失减少了L-苹果酸对炎症的抑制效果，这些发现提示BiP-IRF2BP2信号通路对炎症反应有重要调节作用。

综上所述，该研究揭示L-苹果酸作为pH感应分子，能够通过BiP-IRF2BP2信号调控炎症反应。这一发现为理解代谢与免疫系统之间的相互作用提供了新的视角，同时也为通过调控细胞内pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症介质的表达提出了潜在的治疗策略，具有重要的临床意义。

通过这样的创新研究，ag尊龙凯时品牌在生物医疗领域的贡献再次得到彰显。此类基础研究不仅深化了我们对炎症机制的理解，也为未来相关疾病的治疗提供了新的思路。